1. Процесс синтеза и депонирования медиатора.
2. Высвобождение медиатора.
3. Передача возбуждения на постсинаптическую мембрану.
4. Трансформация влияния медиатора в эффект.
5. Утилизация медиатора.
Рис. 11. Процессы, происходящие в холинергическом нервном синапсе
АХ — ацетилхолин, ХР — холинорецептор, М — М-холинорецептор, Н — Н-холинорецептор, АХЭ — ацетилхолинэстераза, Ац-КоА — ацетилкоэнзим А (митохондрий), КоА — коэнзим А (митохондрий), ХА — холинацетилаза (холинацетилтрансфераза), ТМ — транспортный механизм, (+) — активация, (-) — торможение.
Синтез. АХ образуется в цитоплазме холинергических нейронов из холина и ацетилкоэнзима А под влиянием ацетилхолинтрансферазы. Накапливается в везикулах пресинаптическпх окончаний, после чего выделяется в синаптическую щель под действием нервного импульса. Медиатор связывается с рецепторами на постсинаптической мембране и это связывание индуцирует цепь изменений, приводящих к изменению функций клетки (рис. 11).
Судьба медиатора. Присутствующий в синапсе фермент холинэстераза катализирует расщепление АХ на холин и уксусную кислоту. Холин транспортируется в нервное окончание, где используется для синтеза медиатора. Уксусная кислота метаболизируется в тканях.
Описанные выше механизмы в синапсе протекают очень быстро. Регулирование высвобождения АХ из пресинапса в синаптическую щель осуществляется по механизму отрицательной обратной связи путем стимулирования М-ХР пресинаптической мембраны. Экзоцитоз ацетилхолина при этом уменьшается.
Механизмы холинергической передачи нервного импульса:
¾ нервный импульс вызывает деполяризацию пресинаптической мембраны, что увеличивает ее проницаемость для Са++;
¾ ионы Са++ входят внутрь пресинаптического окончания и активируют механизмы высвобождения АХ в синаптическую щель;
Молекулярные механизмы трансформации влияния АХ в эффект разнообразны.
Рис. 12. Нн-холинорецептор нервного типа
Нн-холинорецептор нервного типа (ЦНС, вегетативные ганглии, синокаротидная зона, хромаффинная ткань надпочечников). После связывания АХ с Нн-холинорецепторами, открываются Na+-каналы и Na устремляется внутрь клетки, неся положительный заряд. Постсинаптическая мембрана деполяризуется. Возникает потенциал действия, который смещается по мембране нейрона, открывая электрозависимые Na+-каналы. Возникает нервный импульс в постганглионарном волокне (рис. 12).
Нм-холинорецептор мышечного типа (мембраны клеток скелетной мускулатуры). Начальные процессы схожи, но открываются электрозависимые Са++-каналы. Внутрь мышечного волокна поступают ионы Са++, происходит высвобождения Са++ из саркоплазматического ретикулума. Уровень Са++ повышается, что индуцирует сокращение мышц (рис. 13).
Рис. 13. Нмхолинорецептор мышечного типа
М2-холинорецептор (постсинаптическая мембрана клеток сердца). Ацетилхолин, возбуждая М2-ХР, связанный с двумя G-белками, вызывает следующие эффекты (рис. 14):
Рис. 14. М2-холинорецептор
¾ снижение транспорта Са++ внутрь миокардиоцитов, что приводит к снижению сократимости миокарда;
¾ усиливает выход ионов К+ из миокардиоцитов, что приводит к гиперполяризации мембран и в результате снижается ЧСС.
М3-холинорецептор (мембраны ГМК и клетки экзокринных желез). Ацетилхолин стимулирует М3-ХР, связанные с G-белком. Активируется фосфолипаза-С, что катализирует расщепление ФИДФ (фосфатидилинозитолдифосфата) на ИТФ (инозитолтрифосфат) и ДАГ (диацилглицерол). ИТФ, поступая в цитоплазму ГМК, высвобождает Са++ из кавелл.
Рис. 15. М3-холинорецептор
Са++ связывается с кальмодулином, активирует миозинкиназу (МК), катализирующую фосфорилирование легких цепей миозина, что приводит к сокращению клетки (рис. 15). Аналогичным образом передается импульс в синапсах секреторных желез.
Классификация лекарственных средств, влияющих
на холинергическую иннервацию:
I. Холинергические агонисты (холиномиметики):
1. М-холиномиметики:
¾ пилокарпина гидрохлорид;
¾ ацеклидин.
2. М, Н-холиномиметики:
¾ ацетилхолина гидрохлорид;
¾ карбахолин.
3. Н-холиномиметики:
¾ никотин;
¾ цитизин;
¾ анабазина гидрохлорид;
¾ гамибазин.
II. Антихолинэстеразные средства (непрямые холиномиметики):
¾ физостигмина салицилат;
¾ пиридостигмина бромид;
¾ галантамина гидробромид;
¾ неостигмин (прозерин);
¾ эдрофоний (тензилон);
¾ донепезила гидрохлорид;
¾ армин.
III. Стимуляторы высвобождения ацетилхолина:
¾ аминопиридин (пимадин);
¾ цизаприд.
IV. Реактиваторы холинэстеразы:
¾ дипироксим;
¾ изонитрозин.
V. Холинергические антагонисты (холиноблокаторы):
1. М-холиноблокаторы (антимускариновые агенты):
¾ атропина сульфат;
¾ тропикамид;
¾ гоматропин;
¾ скополамина гидробромид (гиосцин гидробромид);
¾ платифиллина гидротартрат;
¾ метацин (метоциния бромид);
¾ ипратропия бромид (атровент);
¾ пирензепин (гастрозепин);
¾ прифиний бромид.
2. Ганглиоблокаторы (антиникотиновые агенты, Нн — холиноблокаторы):
¾ триметофан;
¾ трепирия иодид (гигроний);
¾ бензогексоний (гексаметоний бензосульфанат);
¾ азаметония бромид (пентамин);
¾ пемпидин (пирилен);
¾ пахикарпин;
¾ арфонад.
Строение синапса
