Для устранения чувства и лечения бессонницы страха и тревоги применяют преимущественнобензодиазепины (БД). При применении этих препаратов на ночь (в высоких дозах) отмечается снотворный эффект, а при приёме в малых дозах в дневное время они оказывают успокаивающее воздействие, и уменьшают ужас, внутреннее напряжение и тревогу.
Бензодиазепины владеют анксиолитическим (транквилизи-рующим), снотворным, противосудорожным и миорелаксирую-щим действием (см. главу 25). Механизм действия бензодиазе-пинов связан с усилением ГАМК-ергического торможения в стоимостейтральной нервной совокупности. ШУМ К высвобождается из нервных окончаний (продемонстрировано в верхней части рисунка в центре) и связывается сГАМКд-рецепторами, активация которых увеличивает проницаемость мембран нейронов для ионов СГ (показано в нижней части рисунка справа). Комплекс ГАМКд-рецеп-тор/СГ-канал содержит кроме этого модулирующий бензодиазепи-новый рецепторный участок (бензодиазепиновый рецептор), стимуляция которого бензодиазепинами вызывает конформа-ционные трансформации в ГАМК-рецепторах. Это повышает аффинитет ГАМК к рецепторам и усиливает её влияние на проницаемость мембран нейронов для СГ (продемонстрировано в нижней части рисунка слева).Барбитураты связываются с другими участками комплекса (барбитуратовыми рецепторами) и подобно бен-зодиазепинам усиливают воздействие ГАМК. В отсутствие ГАМК бензодиазепины и барбитураты в малых дозах не воздействуют на проницаемость мембран для ионов СГ.
Популярность применения бензодиазепинов связана с их относительно низкой токсичностью, но на данный момент распознано, что долгое применение препаратов данной группы может привести к формированию толерантности, и позвать когнитивные расстройства илекарственную зависимость. Поэтому бензодиазепины направляться применять не более 3—4 недель при бессоннице, неврозах либо состояниях страха и тревоги.
Многиеантидепрессанты (к примеру, амитриптилин) кроме этого владеют анксиолнтической активностью, но не вызывают лекарственной зависимости.Буспирон есть анксиолитиком без седативной активности, он действует на 5-ИТ-синап» ы (се-ротонинергические).
Бензодиазепины применяют в качестве снотворных средств (продемонстрированы в верхней части рисунка слева) либо как транквилизаторы (продемонстрированы в верхней части рисунка справа). В базном выбор препарата зависит от длительности его действия. Многие бензодиазепины метаболизируются в печени до активных метаболитов, каковые имеют громадную продолжительность действия, чем само лекарство. Так, к примеру,диазепам(t[/2 = 20—80 часов) преобразовывается в деятельный N-десметилдиа-зепам, период полуэлиминации которого образовывает около 200 часов.
Бензодиазепины, применяемые в качестве снотворных средств, подразделяются на препараты маленького и продолжительного действия. Предпочтение в большинстве случаев отдают веществам с стремительной элиминацией из организма (к примеру,тсмазепам), так как это разрешает избежать дневной сонливости. Препараты продолжительного действия (к примеру,нитразепам), как правило, назначают больным, каковые ночью нуждаются в снотворном, а днём — в транквилизирующем эффекте.Зопнклоятакже действует на бензодиазепиновые рецепторы, но по собственной химической структуре есть циклопирролоном. Это средство, сравнительно не так давно введённое в клиническую практику, владеет маленькой длительностью действия.
ГАМК-рецепторы (см. главу 22). Снотворное и транквилизи-рующее воздействие препаратов опосредуется через ГАМКд-ре-цепторы. ГАМКд-рецепторы принадлежат к семейству рецепторов, которые связаны с ионными каналами (другие примеры подобных рецепторов: н-холинорецепторы, глициновые и 5-НТз-рецепторы). ГАМКд-рецепторы складываются из нескольких субъединиц (а, р, у и а), любая из которых имеет пара подтипов (шесть а-, четыре р-, четыре у-, две а-субъединицы) Состав субъединиц ШУМ Кд-рецепторов в головном мозге малоизвестен. В случае если ГАМКд-рецепторы являются пентамерными (подобно н-холинорецепторам), то их главный подтип, возможно, складывается из 2ai, 2рз и у; субъединиц, поскольку в клетках головного мозга в больших количествах находятся иРНК, декодирующие эти субъединицы. Электрофизиологические изучения, проведённые на яйцеклетках жабы, содержащих разные комбинации ШУМ Кд-субъединиц (образуются в следствии введения иРНК в яйцеклетки), продемонстрировали, что ГАМКд-рецепторы состоят из а- и р-субъединиц, стимуляция которых ГАМК ведет к усилению проницаемости СГ-каналов. Но чтобы эти рецепторы всецело реагировали на бензодиазепины, необходимо наличие ^-субъед.инииы. Эти последних экспериментов говорят о том, что бензодиазепин- и ГАМК -связывающие участки в большинстве случаев расположены на а-субъедини-цах (продемонстрированы в нижней части рисунка).
Сравнительно не так давно были открыты вещества, являющиеся антагонистами и частичными агонистами бензодиазепиновых рецепторов. Известны соединения, каковые усиливают тревогу и являются агонистами бензодиазепиновых рецепторов необратимого действия. Быть может, предстоящие изучения в этом направлении разрешат взять анксиолитические средства без седативного результата.
Флумазенил есть конкурентным антагонистом бензоди-азепинов, владеет маленькой длительностью действия. Препарат используют внутривеннодля устранения седативного результата бензодиазепинов, в анестезиологии, интенсивной терапии, при проведении диагностических процедур и при передозировке средств бензодиазепинового последовательности.
Барбитуратовые рецепторы. Барбитураты усиливают ГАМК-зависимое торможение в ЦНС, увеличивая длительность открытия СГ-каналов, связанного с активацией ГАМКд-рецсп-торов (в то время как бензодиазепины увеличивают число открытых СГ-каналов). Барбитураты являются более сильными угнетающими ЦНС средствами, чем бензодиазепины, поскольку в высоких дозах они конкретно увеличивают проницаемость СГканалов и уменьшают чувствительность постсинаптических мембран нейронов к возбуждающим нейромедиаторам.
Раньше барбитураты применяли достаточно обширно, но на данный момент в качестве снотворных и успокаивающих средств их фактически не используют, поскольку их использование может сопровождаться развитием психологической и физической зависимости. Барбитураты приводят к индукции микросомальных ферментов печени. Они токсичны, их передозировка (кроме того довольно малая) может привести к летальному финалу, в то время как передозировка бензодиазепинов к важным последствиям, в большинстве случаев, не приводит. Барбитураты (например,тиопентал-натрий; см. главу 23) применяют в качестве средств для наркоза и как противосудорожные средства (например,фенобарбитал; см. главу 25).
Бензодиазепины
Бензодиазепины действенны при пероральном применении. Они не вызывают индукции микросомальных ферментов, не смотря на то, что метаболизируют в печени путём окисления. Бензодиазепины угнетают ЦНС, но в отличие от вторых анксиолитических и снотворных средств их пероральное использование не вызывает гибели пациентов и выраженного угнетения дыхания. Угнетение дыхания может наблюдаться при внутривенном введении препаратов, и у больных с бронхо-лёгочными заболеваниями.
Побочные эффекты. Бензодиазепины приводят к сонливости, координации движений и нарушение внимания, в особенности у пожилых людей.
Лекарственная зависимость. Синдром отмены может отмечаться кроме того у больных, принимавших бензодиазепины в течение маленького периода времени. Тревога, депрессия, бессонница, тошнота, нарушение восприятия смогут отмечаться в течении нескольких недель а также месяцев по окончании отмены бензодиазепинов.
Сотрудничество бензодиазепинов с другими средствами. Бензодиазепины усиливают воздействие средств, угнетающих ЦНС — таких, как алкоголь, антигистаминные средства и барбитураты.
Внутривенное введение барбитуратов (к примеру,диазепа-ма, клоназепама) применяют при эпилептическом статусе (см. главу 25), время от времени при состоянии панического возбуждения (однако в этом случае более действенным и надёжным есть пероральное применениеалпразолама). Мидазолам используют внутривенно как успокаивающее средство при эндоскопических и стоматологических манипуляциях. При внутривенном введении бензодиазепинов отмечается выраженный амнести-ческий эффект, исходя из этого больные смогут ничего не помнить о неприятных процедурах.
В Казахстане вырос спрос на антидепрессанты и снотворные
