B. медленно действующие противоревматоидные средства

• Препараты золота: натрия ауротиомалат, ауранофин, D-пеницилламин;

• 4-Аминохинолины: хлорохин (Хингамин), гидроксихлорохин (Плаквенил). Фармакологические особенности глюкокортикоидов детально обсуждаются в

разд. 31.2 «Гормональные средства стероидной структуры». Противовоспалительное воздействие глюкокортикоидов связано с их свойством ингибировать фосфолипазу А2. Наряду с этим нарушается образование простагландинов, лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов (см. рис. 14.2 и 17.1). Помимо этого, глюкокортикоиды подавляют экспрессию гена, важного за синтез ЦОГ-2.

Так как глюкокортикоиды владеют кроме этого иммуносупрессивным действием, их довольно часто используют при аутоиммунных болезнях, сопровождающихся воспалением (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, бронхиальная астма, нейродермиты, экзема).

Долгое использование этих препаратов приводит к многочисленным побочным эффектам: понижение иммунитета, остеопороз, гипергликемию, ульцерогенное действие, нарушение синтеза белков, психологические нарушения, задержку ионов натрия и воды, увеличение артериального давления, характерное перераспределение жировой ткани и др.

Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) связан с конкурентным ингибированием ЦОГ. Блокада нестероидными противовоспалительными средствами ЦОГ ведет к нарушению синтеза простагландинов Е2 и 12 и формированию трех главных эффектов:

—противовоспалительного;

—анальгетического;

—жаропонижающего.

Противовоспалительное воздействие НПВС, по большей части, обусловлено блокадой ЦОГ и последующим угнетением синтеза простагландинов Е2 и 12 в очаге воспаления (см. рис. 14.2).

Анальгетическое воздействие НПВС, по большей части, обусловлено периферическим действием, связанным с блокадой синтеза простагландинов Е2и 12 и уменьшением действия брадикинина на ноцицепторы (простагландины Е2 и 12 сенсибилизируют нервные окончания к действию брадикинина). НПВС самый эффективны при болях воспалительного характера.

Жаропонижающее (антипиретическое) воздействие НПВС кроме этого связано со свойством блокировать синтез простагландинов. При воспалении интер-лейкин-1 стимулирует выработку простагландина Е2в гипоталамусе, что приводит к лихорадке. Нарушение синтеза простагландина Е2в ЦНС ведет к развитию жаропонижающего действия. Жаропонижающий эффект ненаркотических анальгетиков употребляется при болезнях, сопровождающихся повышением температуры тела выше 38 °С, и при меньшей гипертермии, если она сопровождается риском судорожного синдрома (мелкие дети) либо не хорошо переносится.

Неселективные НПВС ингибируют обе изоформы циклооксигеназы, исходя из этого кроме того короткое их использование сопровождается высоким риском развития побочных эффектов, которые связаны с угнетением ЦОГ-1. Нередкими побочными эффектами являются изъязвление и раздражение слизистой оболочке оболочки желудка. Обстоятельством ульцерогенного действия есть угнетение синтеза простагландинов группы Е, владеющих гастропротекторными особенностями (увеличивают секрецию гидрокарбонатного иона и слизи, уменьшают секрецию соляной кислоты, улучшают кровообращение в слизистой оболочке оболочке желудка). г» НПВС способны уменьшать агрегацию тромбоцитов за счет блокады содержащейся в них ЦОГ-1. Угнетение активности ЦОГ-1 тромбоцитов ведет к уменьшению синтеза тромбоксана А2.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в терапевтических дозах ингибируют преимущественно индуцируемую воспалением форму циклооксигеназы, поэтому побочные эффекты, которые связаны с ингибированием ЦОГ-1, видятся у них значительно реже (8—15%), и появляются в большинстве случаев при долгом приеме препаратов.

Долгое использование селективных препаратов (при противовоспалительной терапии) сопровождается индукцией экспрессии гена ЦОГ-2 (по механизму обратной связи). Это ведет к понижению эффективности селективных необходимости и средств повышения их дневной дозировки. В высоких дозах селективность препаратов теряется, наряду с этим развиваются побочные эффекты, связанные с угнетением физиологической изоформы ЦОГ-1.

Редкими (менее 5%) побочными эффектами в основном неселективных средств являются: аллергические реакции (крапивница, бронхиальная астма, анафилактический шок), гепатотоксичность, нейротоксичность, лейкопения, тром-боцитопения, метгемоглобинемия.

Рофекоксиб

Кислота ацетилсалициловая — производное салициловой кислоты, необратимо блокирует ЦОГ за счет ацетилирования активного центра фермента. Владеет намного большим сродством к ЦОГ-1, чем к ЦОГ-2.

Ацетилсалициловая кислота скоро всасывается из желудка и узкого кишечника, большая концентрация препарата в плазме крови отмечается через 1-2 ч по окончании приема. Средние дозы ацетилсалициловой кислоты (500-1500 мг в день) употребляются для жаропонижающего и непродолжительного анальгети-ческого действия, высокие дозы (в большинстве случаев более 3000 мг в день) смогут оказывать противовоспалительный эффект, но наряду с этим очень высок риск развития любых обычных побочных эффектов НПВС.

На данный момент ацетилсалициловая кислота довольно часто используется как эффективный антиагрегант в дозах 100—150 мг в день для профилактики тромбоза коронарных сосудов при ишемической болезни сердца, для профилактики ише-мического инсульта (см. разд. 27.1. в гл. 27 «Средства, воздействующие на тромбообра-зование»).

Своеобразными побочными эффектами ацетилсалициловой кислоты являются изъязвление и раздражение слизистой оболочке оболочки желудка, бронхоспазм — «аспириновая астма». Бронхоспазм обусловлен активацией липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты.

Противопоказаниями к назначению ацетилсалициловой кислоты являются: гиперчувствительность, возраст менее 5 лет (риск развития синдрома Рейе), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск гемолиза), заболевания желудочно-кишечного тракта, риск кровотечения, нарушение функции почек, бронхиальная астма, последний триместр беременности (риск развития слабости родовой деятельности), кормление грудью (при приеме более чем 300 мг в день).

Ибупрофен — производное фенилпропионовой кислоты, что применяется при болях, обусловленных воспалением. Анальгетическое воздействие по сравнению с противовоспалительным начинается при назначении меньших доз. При болевом синдроме начало действия препарата отмечается через 0,5 ч, максимальный эффект — через 2—4 ч, продолжительность действия — 4—6 ч. Препарат прекрасно и скоро всасывается при приеме вовнутрь, прекрасно попадает в синовиальную жидкость, где его концентрация достигает более высоких значений, чем в плазме крови. t образовывает 2 ч.

Для ибупрофена свойственны все обычные побочные эффекты НПВС, одновременно с этим он считается (особенно в Соединенных Штатах) более надёжным если сравнивать с дикло-фенаком и индометацином.

Препарат противопоказан при опасности ангионевротического отека, при бронхоспастическом синдроме.

Диклофенак-натрий — производное фенилуксусной кислоты. Препарат есть одним из чаще всего используемых противовоспалительных средств с выраженной анальгетической и жаропонижающей активностью.

При приеме вовнутрь препарат прекрасно всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь. При курсовом лечении больных ревматоидным артритом интенсивно попадает в полости суставов. 50% препарата метаболизируется при первом прохождении через печень.

Побочные эффекты (диспепсия, аллергические реакции, реже изъязвления слизистой оболочке оболочки желудка и желудочные кровотечения) видятся у 20% больных.

Индометацин — производное индолуксусной кислоты, действенное противовоспалительное средство. Наровне с блокадой ЦОГ угнетает активность фос-фолипаз А и С, сокращает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.

При пероральном приеме индометацина в пилюлях, капсулах либо в виде суспензии препарат всасывается в течение 4 ч на 90%. Всасывание из медлительно высвобождающихся капсул происходит в течение 12 ч и образовывает 90%.

Используется при ревматических поражениях, подагре, анкилозирующем спондилите.

Побочные эффекты: головная боль, диспепсия, боли в подложечной области, кровотечения из ЖКТ, угнетение кроветворения, аллергические реакции. Для уменьшения выраженности раздражающего действия на слизистую оболочку желудка пилюли индометацина советуют запивать молоком.

Пироксикам — производное группы оксикамов, относится к неизбирательным ингибиторам ЦОГ, наровне с этим угнетает миграцию полиморфно-ядерных лейкоцитов, сокращает образование свободных радикалов и угнетает функции лимфоцитов. Оказывает пролонгированное воздействие и назначается 1 раз в день.

Легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, большая концентрация в плазме крови отмечается через 3-5 ч по окончании приема вовнутрь, прекрасно связывается с белками плазмы крови. Побочные эффекты — обычные для других НПВС, видятся у 20% больных.

Лорноксикам владеет выраженным болеутоляющим и противовоспалительным действием. Жаропонижающее воздействие наступает лишь при приеме громадных доз.

Препарат прекрасно всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь, хорошо связывается с белками плазмы крови (99%), исходя из этого может вытеснять другие лекарственные средства из связи с альбуминами, повышая риск происхождения побочных эффектов. Выводится в виде неактивных метаболитов через желудочно-почки и кишечный тракт.

Из побочных эффектов направляться отметить нередкие реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Мелоксикам — производное фенолкарбоксамида, владеет некоей избирательностью в отношении ЦОГ-2, оказывает более не сильный ульцерогенное действие гфи сохранении собственных фундаментальных фармакологических особенностей. Препарат медленно выводится из организма, что разрешает принимать его 1 раз в день. Это облегчает применение препарата, в особенности при ревматических болезнях, но формирует развития и высокий риск кумуляции токсических эффектов у больных с болезнями почек.

Нимесулид — отнгсительно селективный ингибитор ЦОГ-2, талантливый подавлять экспрессию гена ЦОГ-2. Нимесулид проявляет наименее выраженные кислотные особенности (рКа = 6,5), исходя из этого он не злит ткани, легко проникает в очаг воспаления и не оказывает направляться действия. Фармакологически деятельный метаболит нимесулида (4-гидроксинимесулид) снабжает двухфазный долгий (8-12 ч) эффект угнетения ЦОГ-2. Нимесулид подавляет активность фосфодиэстеразы IV типа и металлопротеаз, исходя из этого он может приизменяться при аллергических болезнях (а также при аллергии на другие НПВС), при бронхиальной астме, менструальных и спастических болях, не оказывает разрушающего действия на суставные хрящи.

Целекоксиб — избирательный блокатор ЦОГ-2 (особенно при кратковременном приеме). Владеет выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием. Используется при лечении ревматоидного артрита и остеоартри-та. Существенно реже, чем неселективные НПВС, приводит к побочным эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта и не воздействует на агрегацию тромбоцитов. Не вызывает нарушений функции почек.

Рофекоксиб — производное фуранозы, избирательно и действенно блокирует ЦОГ- 2.

К медлительно действующим противоревматоидным средствам относятся препараты золота, D-пеницилламин, 4-аминохинолины (хлорохин и гидроксихлорохин).

Препараты золота употребляются для лечения ревматоидного артрита. Механизм противовоспалительного действия совсем не узнан. Установлено, что эти соединения угнетают активность макрофагов, и уменьшают продукцию медиаторов воспаления иммунокомпетентными клетками, а также приводят к угнетению продукции интерлейкина-1.

Препараты золота избирательно накапливаются в синовиальных тканях, а также в печени, почках, селезенке, лимфатических узлах. При систематическом назначении лечебный эффект проявляется через 4-6 мес.

Натрия ауротиомалат вводят внутримышечно, ауранофин — вовнутрь.

Среди побочных эффектов чаще всего видятся нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, энтероколит, железный привкус во рту), угнетение кроветворения, нарушение функции почек (протеинурия), ге-патотоксическое воздействие, пигментация кожи.

Равно как и препараты золота долгую ремиссию при ревматоидном артрите вызывает D-пеницилламин, что кроме этого оказывает выраженный лечебный эффект через 3-4 мес лечения. Препарат назначают вовнутрь. Побочные эфекты D-пеницилламина ограничивают его использование (приблизительно 40% больных преждевременно прекращают лечение). D-пеницилламин может вызывать дерматиты, нарушения функции почек, угнетение кроветворения (лейкопения, анемия, тромбоцитопения), вероятен фиброз легких.

Менее токсичны, но и менее действенны 4-аминохинолины — хлорохин (Хин-гамин, Делагил) и гидроксихлорохин (Плаквенил). При систематическом применении эти препараты начинают оказывать лечебный эффект приблизительно через 1 мес. При их применении вероятны тошнота, головная боль, нарушение зрения, протеинурия, дерматиты.

При ревматоидном артрите используются кроме этого метотрексат и сульфасалазин.

Сотрудничество нестероидных противовоспалительных средств с другими лекарственными средствами