Антихолинэстеразные средства

Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетилхолинэстеразу, фермент, что гидролизует ацетилхолин в синаптической щели, и холинэстеразу плазмы крови (бутирилхолинэстераза, псевдохолинэстераза, фальшивая холинэстераза). Ингибирование ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах ведет к увеличению концентрации ацетилхолина в синаптической щели, благодаря чего существенно улучшается и удлиняется воздействие ацетилхолина. Так, все эффекты антихолинэстеразных средств позваны эндогенным ацетилхолином.

При введении антихолинэстеразных средств стимулирующее воздействие ацетилхолина на М-холинорецепторы ведет к сужению зрачков, спазму аккомодации, брадикардии (и понижению сердечного выброса), увеличению тонуса гладких мышц бронхов, тонуса и моторики ЖКТ, мочевого пузыря, повышению секреции экзокринных желез. Антихолинэстеразные средства фактически не влияют на тонус сосудов. Связано это с тем, что в сосудах находятся по большей части не-иннервируемые (внесинаптические) М-холинорецепторы. Артериальное давление понижается значительно в меньшей степени, чем при введении М-холиномиметиков (по большей части за счет понижения сердечного выброса).

При введении антихолинэстеразных средств из Н-холиномиметических эффектов ацетилхолина самый четко проявляется его стимулирующее влияние на жадно-мышечную передачу, в следствии чего увеличивается тонус скелетных мышц.

Стимулирующее влияние ацетилхолина на вегетативные ганглии проявляется в меньшей степени. Но при введении громадных доз антихолинэсте-различных средств стимуляция Н-холинорецепторов симпатических ганглиев, хро-маффинных клеток мозгового каротидных клубочков и вещества надпочечников может привести к повышению и возникновению тахикардии артериального давления.

Антихолинэстеразные средства, проникающие через гематоэнцефалический барьер, оказывают возбуждающее воздействие на ЦНС.

По характеру сотрудничества с ацетилхолинэстеразой различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.

а) Антихолинэстеразные средства обратимого действия

Физостигмина салицилат (Эзерина салицилат), неостигмина метилсульфат (Прозерин), пиридостигмина бромид (Калимин), дистигмина бромид (Убретид), ривастигмин (Экселон), галанта-мина гидробромид (Нивалин), донепезила гидрохлорид, эдро-фоний (Тензилон).

Ацетилхолинэстераза имеет два активных центра — анионный и эстеразный. Положительно заряженный четвертичный атом азота в молекуле ацетилхолина связывается с анионным центром, а углерод карбонильной группы — с эстераз-ным центром. В следствии происходит гидролиз ацетилхолина с образованием холина и ацетилированного фермента (ковалентно связанного с ацетильной группой). Отщепление ацетильной группы и восстановление активности ацетилхо-линэстеразы происходит весьма скоро (целый процесс гидролиза ацетилхолина занимает порядка 100-150 мксек).

Многие антихолинэстеразные вещества (физостигмин, неостигмин, пиридос-тигмин, дистигмин, ривастигмин и другие) являются эфирами карба-миновой кислоты (карбаматами). Эти вещества подобно ацетилхолину связываются как с анионным, так и с эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и подвергаются гидролизу, наряду с этим ацетилхолинэстераза выясняется ковалентно связанной с карбамоильной группой. Гидролиз данной более прочной связи происходит медленнее — от 30 мин до нескольких часов. По большей части препараты данной группы ингибируют ацетилхолинэстеразу в течение 3-6 ч. Другие обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы (эдрофоний, галантамин, донепезил) связываются при помощи нековалентных связей лишь с одним таким образом и центром фермента мешают его сотрудничеству с ацетилхолином. Так, эдрофоний связывается с анионным центром ацетилхолинэстеразы при участии непрочных электростатических и водородных связей. Данный комплекс существует 5—10 мин, поэтому кожный покров оказывает короткое антихолинэстеразное воздействие. Донепезил и галантамин владеют громадным сродством к ферменту и действуют намного продолжительнее. Помимо этого, донепезил и галантамин в отличие от эд-рофония являются третичными аминами и попадают через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга.

Неостигмин есть синтетическим соединением, содержащим четвертичный атом азота, и исходя из этого не хорошо попадает через гематоэнцефалический барьер. Владеет выраженной антихолинэстеразной активностью, усиливая и удлиняя воздействие ацетилхолина в основном в периферических холинерги-ческих синапсах. При применении неостигмина преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации. Неостигмин приводит к сужению зрачков (благодаря сокращения круговой мускулы радужки), что приводит к понижению внутриглазного давления (раскрывается угол передней камеры

глаза и облегчается оттекание внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал). Неостигмин приводит к спазму аккомодации (благодаря сокращения цилиарной мускулы расслабляется циннова связка — хрусталик становится более выпуклым и глаз устанавливается на ближнюю точку видения). Неостигмин приводит к брадикардии и замедление атриовентрикулярной проводимости, повышает тонус бронхов, тонус и моторику ЖКТ, тонус и сократительную активность мочевого пузыря, матки, секрецию экзокринных желез. Помимо этого, из эффектов, связанных со стимуляцией Н-холинорецепторов, отмечается облегчение жадно-мышечной передачи.

В клинической практике по большей части применяют стимулирующее воздействие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус ровных мышц ЖКТ и мочевого пузыря.

Главными показаниями к применению неостигмина являются:

• миастения (аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, благодаря чего значительно уменьшается их количество; проявляется мышечной повышенной утомляемостью и слабостью скелетных мышц, в тяжелых случаях вероятно нарушение дыхания из-за ослабления сократимости дыхательных мышц); препарат назначают вовнутрь, под кожу и внутримышечно, при миастеническом кризе — внутривенно;

• послеоперационная атония мочевого пузыря и кишечника, вводят вовнутрь, под кожу либо внутримышечно;

• в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия для снятия остаточного жадно-мышечного блока вводят внутривенно;

• при глаукоме (используют редко).

По окончании приема вовнутрь неостигмин не хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность образовывает 1-2%. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится по большей части почками. Длительность действия составляет 2-4 ч. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, бради-кардия, понижение артериального давления, увеличение тонуса бронхов, подергивание скелетных мышц. Препарат противопоказан при эпилепсии, бронхиальной астме, брадикардии, выраженном атеросклерозе, стенокардии, язвенной заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки. Неостигмин включен в перечень жизненно нужных и серьёзных лекарственных средств.

Пиридостигмин действует подобно неостигмину, но более направлятьсяно (около 6 ч). Используется при лечении миастении, и при атонии кишечника и мочевого пузыря, препарат назначают вовнутрь и парентерально. Второй длительно действующий препарат, используемый при миастении — амбенония хлорид (оксазил), оказывает эффект длительностью до 10 ч, назначают вовнутрь. Не попадает через гематоэнцефалический барьер.

,Д ист и гмин кроме этого есть четвертичным аммониевым основанием и не попадает через гематоэнцефалический барьер. Используется для лечения и профилактики послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря, реже — при лечении миастении. Действует более продолжительно, чем неостигмин (до 20 ч). Препарат включен в список жизненно нужных и серьёзных лекарственных средств.

Эдрофоний — короткодействующий препарат (длительность действия 5-15 мин), есть четвертичным амином и оказывает по большей части периферическое воздействие. Используют для диагностики миастении, вводят ввенно. Увеличение тонуса скелетных мышц по окончании введения препарата есть пдазнаком заболевания. Эдрофоний кроме этого применяют для диагностики холинер-гического криза, позванного передозировкой антихолинэстеразных средств при лечении миастении. При передозировке антихолинэстеразных средств вместо ожидаемого улучшения состояния отмечается мышечная слабость, которая связана с чрезмерной деполяризацией постсинаптической мембраны, что мешает передаче возбуждения в жадно-мышечных синапсах (деполяризационный блок). В таковой ситуации введение эдрофония не приводит к тонуса скелетных мышц и может кроме того усилить мышечную слабость. Эдрофоний используют также в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего типа действия.

Физостигмин — алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке, первенствовал антихолинэстеразным веществом, что стали припоменять в медицинской практике. Потому, что физостигмин по структуре есть третичным амином, он прекрасно попадает через гематоэнцефалический барьер и может употребляться как антидот при отравлении центрально действующими холиноблокаторами (к примеру, атропином). Растворы физостигмина время от времени используют в глазной практике при глаукоме как миотическое средство, облегчающее оттекание внутриглазной жидкости.

Помимо этого, физостигмин послужил прототипом для средств, используемых при лечении заболевания Альцгеймера. Это заболевание характеризуется прогрессирующей развитием слабоумия и потерей памяти, что связывают с атрофи-

ей подкорковых структур и нейронов коры мозга, а также подкорковых холи-нергических нейронов. Наряду с этим отмечается понижение концентрации ацетилхо-лина в тканях мозга, что послужило основанием для применения антихолинэ-стеразных средств.

Сам физостигмин на данный момент при болезни Альцгеймера не используется по обстоятельству непродолжительного действия и выраженных побочных эффектов, связанных со стимуляцией периферических холинорецепторов. Препарат т а к р и н, ранее рекомендованный к применению при болезни Альцгеймера, на данный момент имеет ограниченное применение, поскольку владеет многими побочными эффектами, наиболее серьезным из которых есть нарушение функции печени.

Донепезил, галантамин и новый препарат ривастигмин имеют определенные преимущества. Эти вещества в меньшей степени ингибируют аце-тилхолинэстеразу периферических тканей (скелетных мышц, внутренних органов), чем ацетилхолинэстеразу мозга, и исходя из этого вызывают менее выраженные побочные эффекты, связанные со стимуляцией периферических холинорецепторов;. Помимо этого, они не владеют характерной для такрина гепатотоксичностью. Препараты оказывают продолжительное антихолинэстеразное воздействие (донепезил назначают 1 раз, а галантамин и ривастигмин — 2 раза в день). Курсовое применение этих препаратов содействует улучшению памяти (когнитивных функций) и частично снижает другие проявления заболевания Альцгеймера. Среди побочнШх эффектов отмечается тошнота, рвота, диарея, бессонница.

Галантамин, помимо этого, назначают при параличах скелетных мышц, связай-ных с нарушениями ЦНС, к примеру, при остаточных явлениях по окончании перенесенного полиомиелита, при спастических формах церебрального паралича. KpoKle того, препарат применяют при мочевого пузыря и атонии кишечника, при миастении, вводят подкожно. Препарат кроме этого используют как антагонист курареШ-добных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия, вводят внутривенно.

При передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия применяют М-холиноблокаторы (к примеру, атропин).

б) Аитихолииэстеразные средства необратимого действия, К данной группе относятся фосфорорганические соединения (ФОС), каковые ингибируют ацетилхолинэстеразу за счет образования ковалентных связей с эстеразным центром фермента. Эти связи весьма прочные и гидролизуются весьма медлительно (в течение сотен часов). Исходя из этого ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу фактически необратимо.

В медицинской практике ФОС используют лишь местно, что связано с их высокой токсичностью. Препараты армии и экотиопат смогут быть использованы в качестве миотических средств для понижения внутриглазного давления при глаукоме. Экотиопат — гидрофильное полярное соединение — не хорошо попадает через конъюнктиву и исходя из этого при его применении меньше опасность происхождения системных побочных эффектов. Длительность действия — около 4 сут. В отличие от вторых ФОС устойчив в водном растворе.

По большей части ФОС употребляются с немедицинскими целями: для уничтожения насекомых в качестве инсектицидов (карбофос, тиофос) и в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, гербицидов, дефолиантов. Кое-какие ФОС являются боевыми отравляющими веществами (зоман). Потому, что ФОС владеют высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизистые оболочки, с поверхности легких и исходя из этого часто являются обстоятельством отравлений.

При острых отравлениях ФОС наблюдаются миоз (сужение зрачков), потливость, повышенная саливация, повышение секреции и спазм бронхов бронхиальных желез, что проявляется ощущением удушья, брадикардия, которая сменяется тахикардией, понижение артериального давления, рвота, спастические боли в животе, диарея, психомоторное возбуждение. В более тяжелых случаях — подергивания судороги и мышц, падение артериального давления, коматозное состояние. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

При попадании ФОС на слизистые оболочки и кожу направляться скоро промыть их 5-6% раствором натрия гидрокарбоната, а при введении вовнутрь — промыть желудок и дать адсорбирующие и слабительные средства. В случае если вещество всосалось в кровь, для ускорения его выведения используют форсированный диурез. Применяют кроме этого гемодиализ, гемосорбцию, перитонеальный диализ.

Потому, что главные симптомы острого отравления ФОС позваны стимуляцией М-холинорецепторов, для их устранения используют М-холиноблокаторы, значительно чаще атропин, что вводят внутривенно в громадных дозах (2—4 мл 0,1% раствора). Используют кроме этого реактиваторы холинэстеразы — вещества, восстанавливающие активность фермента.

Реактиваторы холинэстеразысодержат в молекуле оксимную группу (-NOH), которая владеет высоким сродством к атому фосфора. Они взаимодействуют с остатками ФОС, которые связаны с ацетилхолинэстеразой, дефосфорилируют фермент и так восстанавливают его активность. Реактиваторы холинэстеразы действенны лишь в течение нескольких часов по окончании отравления. Это связано с трансформацией химических связей между ацетилхолинэстеразой и остатками ФОС («старением» комплекса), в следствии чего данный комплекс делается более устойчивым к действию реактиваторов.

В качестве реактиваторов холинэстеразы используют тримедоксим бромид (дипироксим), аллоксим и из о нитрозин. Тримедоксим и ал-локсим относятся к четвертичным аммониевым соединениям и исходя из этого не хорошо попадают через гематоэнцефалический барьер. Изонитрозин — третичный амин, прекрасно попадает в ЦНС и ликвидирует не только периферические, но и центральные эффекты ФОС. Препараты применяют в неотложной помощи в условиях стационара, вводят парентерально. Реактиваторы холинэстеразы не используют при отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия.

Сотрудничество холиномиметиков и антихолинэстеразных средств с другими лекарственными средствами